特发性肺纤维化（IPF）是一种进展迅猛、预后极差的间质性肺疾病，患者中位生存期仅 3~5 年，临床至今缺乏逆转病程的有效手段。

      长期以来，博莱霉素诱导的小鼠模型是肺纤维化研究的主流工具，但它存在天然缺陷：损伤后 3~4 周纤维化会自行消退，且无法重现人类 IPF 特征性的 “气道近端化” 异常修复表型，成为新药从实验室走向临床的关键瓶颈。

      近期发表于npj Regenerative Medicine的研究团队构建了全新的雪貂肺纤维化模型，首次在动物体内完整重现了人类 IPF 的持续性纤维化、限制性肺功能改变及特征性气道重塑，为肺纤维化研究提供了更具临床相关性的实验平台 。

为什么选择雪貂？

      相比啮齿类动物，雪貂的肺部生理与人类匹配度显著更高：

· 气道黏膜下腺的分布模式、MUC5B 黏蛋白的表达特征与人类高度相似，而 MUC5B 启动子变异正是 IPF 最强的遗传风险因素；

· 此前已在流感、囊性纤维化、慢性支气管炎等疾病中，验证了其模拟人类气道黏液相关病理的独特优势。

三大核心研究突破

      研究对雪貂单次气管滴注 5 U/kg 博莱霉素，纵向观察长达 22 周，取得了远超传统小鼠模型的成果：

1. 纤维化持续存在，不再 “自行缓解” 雪貂肺部纤维化损伤可稳定维持至少 22 周，伴随持续的限制性通气障碍（吸气容量下降、肺顺应性降低、弹性阻力升高）；显微 CT 可见持续的网格影、磨玻璃影及胸膜下蜂窝样改变，与人类 IPF 的慢性进展特征高度契合。

2. 首次重现 “气道近端化” 关键表型 气道近端化（又称细支气管化）是人类 IPF 的标志性病理，被认为是驱动纤维化持续进展的核心环节，但始终无法在啮齿类模型中稳定重现。 该研究在雪貂纤维化区域的小气道中，观察到大量同时表达棒细胞标记 CCSP 与纤毛细胞标记 α- 微管蛋白的双阳性气道，且纤维化程度越重，近端化表现越显著；同时远端肺组织出现与人类 IPF 一致的异常基底样细胞簇（KRT17+/TP63+/KRT5low）。

3. 验证 MUC5B 与蜂窝囊肿的关联 雪貂远端肺中出现 MUC5B 阳性的囊性结构，高度模拟人类 IPF 的蜂窝囊肿；且 MUC5B 阳性气道管径显著缩小，进一步提示黏液微环境异常直接参与了气道重塑与纤维化维持。

研究价值

      该雪貂模型突破了传统啮齿类模型 “损伤自限、病理不匹配” 的核心局限，为阐明肺纤维化异常修复机制、筛选抗纤维化新药提供了更可靠的转化工具，有望加速 IPF 治疗手段的研发进程。

原文链接 https://doi.org/10.1038/s41536-025-00436-9